Radioterapia jest od dawna stosowaną metodą walki z chorobami nowotworowymi, znajduje zastosowanie zwłaszcza w leczeniu raka piersi czy nowotworów głowy i szyi. Wykorzystywane tutaj promieniowanie jonizujące (promienie X, elektrony) oddziałuje na żywe komórki na dwa sposoby:

- efekt bezpośredni (tzw. efekt tarczy) polega na uszkadzaniu kwasów nukleinowych, co prowadzi do zahamowania podziałów komórkowych i indukcji apoptozy- włączenia zaprogramowanej śmierci komórki.

- efekt pośredni dokonuje się dzięki radiolizie wody, co z kolei powoduje powstawanie wolnych rodników, które wtórnie uszkadzają enzymy i kwasy nukleinowe komórki.

Skuteczność i selektywność radioterapii opierają się na fakcie, że zdrowa tkanka ma większą zdolność do naprawy tzw. subletalnych uszkodzeń DNA- w porównaniu z  bardzo szybko dzielącymi się komórkami guza. Jednak tkanki, których komórki ulegają intensywnym podziałom- skóra, błony śluzowe, komórki układu krwiotwórczego- również mogą ulec uszkodzeniu na skutek napromieniania.  Skóra jest właśnie jedną z  tkanek określanych jako promieniowrażliwe. Radioterapeuci wyróżniają wśród powikłań radioterapii odczyny popromienne wczesne i późne.

Odczyny wczesne obejmują rumień, łuszczenie się skóry, owrzodzenia błon śluzowych. Odczyny późne występują po co najmniej 6 (wg niektórych autorów po 3) miesiącach od rozpoczęcia naświetlań. Mogą wystąpić wówczas przebarwienia, teleangiektazje (poszerzenia obwodowych naczyń krwionośnych, tzw. „pajączki naczyniowe”), stwardnienia oraz włóknienie.

Wg terminologii National Cancer Institute wyróżniamy następujące stopnie zmian skórnych powstałych w wyniku radioterapii:

Dane amerykańskie mówią o tym, że problem odczynów skórnych po radioterapii dotyczy ponad 90% pacjentek leczonych z powodu raka piersi, przy czym tylko u 3% rozwijają się zmiany stopnia 3 i 4. Czynniki decydujące o stopniu nasilenia zmian skórnych można podzielić na związane z leczeniem i związane z pacjentem.

Czynniki związane z leczeniem to:
- wielkość dawki frakcjonowanej (otrzymywanej podczas pojedynczego naświetlania)
- wielkość dawki całkowitej
- objętość napromienianej tkanki
- rodzaj promieniowania
- dodatek chemioterapii

Niewątpliwie do zmniejszenia częstości występowania odczynów popromiennych przyczyniło się również wprowadzenie nowych metod planowania leczenia. Dzięki zastosowaniu technik komputerowych: planowania 3D i IMRT (intensity-modulated radiotherapy) stało się możliwe precyzyjne wytypowanie napromienianego obszaru  i co z tym związane zmniejszeniu uległ margines zdrowej tkanki objętej naświetlaniem.

Natomiast do czynników związanych z pacjentem zaliczamy:
- wiek
- palenie tytoniu
- sprawność drenażu limfatycznego
- zakażenie rany pooperacyjnej
- otyłość
- czynniki genetyczne. Odkryto niedawno, że nosiciele wariantu genu ATM kodującego białko zaangażowane w proces naprawy DNA (ok. 1%  populacji) są w większym stopniu narażeni na powstawanie zmian typu odczynu późnego.

Patofizjologia oddziaływania promieniowania jonizującego na skórę

Sekwencja zmian powstających w skórze na skutek naświetlania promieniami X została dobrze poznana i opisana.

Po 2 do 4 tygodni od momentu rozpoczęcia terapii skóra staje się sucha, mogą występować zaburzenia pigmentacji, epilacja i rumień. Suchość skóry i epilacja są skutkami uszkodzenia odpowiednio gruczołów łojowych i mieszków włosowych położonych w skórze właściwej. Na skutek hiperstymulacji melanocytów pojawiają się przebarwienia, a ostry rumień jest skutkiem uwalniania cytokin i wywoływanym przez nie zapaleniem.

Około 3-6 tygodnia od rozpoczęcia leczenia zmniejszeniu ulega populacja komórek macierzystych keratynocytów w warstwie podstawnej naskórka. Obserwujemy wtedy suche złuszczanie naskórka, któremu często towarzyszy świąd. Gdy dojdzie do zniszczenia wszystkich komórek macierzystych- zwykle ok. 4-5 tygodnia- na danym obszarze pojawia się złuszczanie wilgotne. Charakteryzuje się ono surowiczym wysiękiem. Odsłonięta zostaje warstwa skóry właściwej.

Odczyny typu późnego są bezpośrednio powiązane z odpowiedzią ma promieniowanie fibroblastów znajdujących się w skórze właściwej. Zmiany o typie atrofii związane są ze zmniejszeniem populacji fibroblastów i resorpcją włókien kolagenów. Pozostałe „przy życiu” atypowe fibroblasty pod wpływem wydzielanych przy uszkodzeniu czynników wzrostowych  syntezują w dużych ilościach kolagen o nieregularnym układzie włókien. Klinicznie odpowiada to tworzeniu zgrubień i włóknieniu. Popromienne włóknienie skóry obejmuje jej zgrubienie, stwardnienie oraz występowanie obrzęków. Również w tym okresie mogą pojawić się zaburzenia pigmentacji naskórka o różnorodnym charakterze- od przebarwień do odbarwień.

Teleangiektazje mogą się pojawić po 6 miesiącach, lub nawet w kilka lat po zakończeniu terapii. Są one widoczne jako wypukłe, poszerzone, cienkościenne naczynia krwionośne prześwitujące przez skórę. Tworzenie teleangiektazji tłumaczy się uszkodzeniem popromiennym śródbłonka naczyniowego.

Kolejną zmianą pojawiającą się po miesiącach lub nawet latach od ukończenia leczenia jest martwica skóry. Przyczyną martwicy są występujące szczególnie przy stosowaniu dużych dawek promieniowania zaburzenia w mikrokrążeniu skutkujące niedokrwieniem skóry.
 

Zapobieganie i leczenie odczynów popromiennych w skórze

Zmiany popromienne dotyczące skóry nie tylko są przyczyną dyskomfortu, ograniczenia codziennej aktywności, ale mogą być także powodem przerwania leczenia. Dlatego wciąż poszukiwane są substancje mogące znaleźć zastosowanie w profilaktyce i leczeniu. Przeprowadzono też wiele randomizowanych badań klinicznych oceniających skuteczność dotychczas stosowanych metod. Oto krótkie omówienie wyników kilku z nich:

- unikanie mycia napromienionego obszaru.

Próby kliniczne wykazały, że podczas stosowania nowoczesnej tzw. megawoltowej terapii mycie skóry wodą i mydłem nie zwiększa toksycznego efektu. Co więcej, postuluje się, że mycie skóry może nawet zmniejszać częstość występowania wilgotnego złuszczania poprzez usuwanie mikroorganizmów, które mogą wywoływać proces zapalny w warstwie podstawnej naskórka. Jednakże kwestia mycia napromienianego obszaru nadal pozostaje kontrowersyjna. Większość ośrodków zaleca prowadzenie napromienionego miejsca na sucho.

- żele z wyciągiem z aloesu

Nie potwierdzono w przeprowadzonych dotychczas badaniach wpływu ochronnego na napromienioną skórę wyciągu z aloesu w porównaniu z placebo.

- Biafine (Laboratoire Medix)- emulsja z trietyloaminą i kwasem askorbinowym

Emulsja stosowana jako preparat przyspieszający gojenie ran w mechanizmie aktywacji makrofagów i stymulacji tworzenia ziarniny. Badania nie wykazały jednak wpływu preparatu na toksyczność radioterapii.

- Miejscowe kortykosteroidy

Są szeroko stosowane w leczeniu wywołanego napromienianiem zapalenia skóry. Zostało dowiedzione, że hamują  wyindukowaną promieniowaniem nadmierną produkcję pozapalnej interleukiny 6. W  badaniach wykazano, że zapobiegawcze i lecznicze stosowanie kremu zawierającego mometazon (mometasone furoate, MMF) oraz kremu zmiękczającego naskórek zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia skóry w porównaniu z samym kremem zmiękczającym.

- Kwas foliowy

Foliany -niezbędne do syntezy kwasów nukleinowych- przyspieszają  proces regeneracji uszkodzonej po napromienianiu skóry dzięki zwiększeniu szybkości naprawy DNA w komórkach. Prace prowadzone w Centrum Naukowo-Badawczym Dr Irena Eris we współpracy z polskimi ośrodkami akademickimi wykazały, że kwas foliowy nie tylko przyspiesza regenerację naskórka, ale także zapobiega apoptozie indukowanej promieniowaniem UV. U pacjentów preparat z kwasem foliowym zmniejsza rumień, poprawia stan nawilżenia i natłuszczenia skóry.

Mimo braku dokładnego potwierdzenia skuteczności, wiele ośrodków onkologicznych na podstawie długoletnich doświadczeń  zaleca:
- unikanie bezpośrednio przed naświetlaniem stosowania preparatów zawierających tlenki metali, np. tlenek cynku czy występujący w dezodorantach glin
- unikanie mechanicznego drażnienia skóry, noszenie luźnych ubrań z naturalnych tkanin, używanie golarek elektrycznych

W momencie, gdy wystąpią zmiany o charakterze odczynu popromiennego, należy ocenić ich charakter i dobrać odpowiednie dla danego stopnia leczenie i pielęgnację.

Złuszczanie suche

Celem leczenia jest w tym przypadku nawilżenie skóry i zmniejszenie związanego ze świądem i pieczeniem dyskomfortu. Zastosować należy preparaty hydrofilowe, o pH neutralnym dla skóry, celem uniknięcia podrażnień. W suchym złuszczaniu korzystny wpływ na skórę mają także stosowane miejscowo kortykosteroidy.

Złuszczanie wilgotne

Ten typ zmian jest zaopatrywany w myśl zasady „wilgotne lecz wilgotnym”, zakładającej, iż taki uszkodzenia szybciej goi się w wilgotnym środowisku. W przypadkach wilgotnego łuszczenia się skóry stosowane są opatrunki hydrokoloidowe. Zapobiegają one utracie wody, zapewniają wilgotne środowisko, czym sprzyjają migracji komórek odtwarzających ubytek naskórka.

Podsumowanie

Odczyny popromienne w skórze są ważnym skutkiem ubocznym radioterapii, przyczyniają się do obniżenia jakości życia pacjenta, a zdarza się, że z ich powodu terapia musi zostać przerwana. Wystąpienie i nasilenie tego typu zmian jest zależne od szeregu czynników, zarówno modyfikowalnych jak i niemodyfikowalnych. Problemem ciągle jest niedostatek badań klinicznych potwierdzających skuteczność stosowanych preparatów. Rozwiązaniem może okazać się zrozumienie genetycznego podłoża  promieniowrażliwości, które pozwoliłoby wyodrębnić grupę najbardziej zagrożonych pacjentów i zaproponować im odpowiednią terapię.

Piśmiennictwo:

Jennifer L. Harper, MD; Lynette E. Franklin, MSN; Joseph M. Jenrette, MD; Eric G. Aguero, MD: Skin Toxicity During Breast Irradiation: Pathophysiology and Management
South Med J 97(10):989-993, 2004.

Carmen Vincent, Renata Dębowska, Irena Eris: Pielęgnacja skóry po radioterapii. Care of the skin post radiotherapy
Współczesna Onkologia (2007) vol.11; 4 (223-226)

www.cancer.gov strona National Cancer Institute