Tytuł: KOSMETOLOGIA: Biologiczna aktywność skwalenu i pokrewnych mu związków: potencjalne zastosowanie w kosmetologii i dermatologii
Autor: Z. Huang (Licencja CC)
Ludzka skóra, pokrywająca całą zewnętrzną powierzchnię ciała, jest największym organem, który ulega ciągłej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe. Tkanki skóry są bogate w lipidy, podatne na stres oksydacyjny, którego źródłem jest słońce. Skwalen (Ryc. 1A) jest związkiem z grupy triterpenów, o unikalnej strukturze, będącym jednym ze składników lipidów powierzchniowych skóry (ok. 13%) [1].
Nazwa skwalen wywodzi się od łacińskiej nazwy gatunku rekina (Squalus spp.), z którego wątroby po raz pierwszy wyizolowano ten związek. Olej z wątroby rekina zawiera duże ilości skwalenu i jest jego najbogatszym znanym źródłem [2]. Transport skwalenu w osoczu odbywa się głównie w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości i zapewnia jego ogólnoustrojową dystrybucję do wszystkich tkanek, osiągając najwyższe stężenia w skórze.
Ryc. 1 Struktura chemiczna: (A) skwalenu, (B) β-karotenu, (C) koenzymu Q10, oraz (D) witaminy A, (E), E i (F) K1.
Badania eksperymentalne wykazały, że skwalen może skutecznie hamować chemicznie wywołane procesy nowotworzenia w skórze, płucach i jelitach gryzoni [3]. Efekt ochronny pojawia się zarówno wtedy, gdy skwalen jest podawany przed jak i po podaniu kancerogenu. Mechanizmy zaangażowane w aktywność ochronną skwalenu obejmują m.in. farnezylację białek Ras, modulację aktywacji kancerogenu oraz działanie antyoksydacyjne [4]. Jednakże, przy rozpatrywaniu dowodów na zahamowanie kancerogenezy przez skwalen, należy wziąć pod uwagę szereg czynników, do których należą m.in. zastosowana dawka kancerogenu i czas ekspozycji [5]. Tego typu informacje uzyskuje się dzięki testom na zwierzętach, ale długoterminowe efekty spożywania zwiększonej ilości skwalenu nie są obecnie znane. Mimo, że badania na zwierzętach zwiększyły nasze rozumienie mechanizmów leżących u podstaw przeciwnowotworowego działania skwalenu, z uwagi na różnice międzygatunkowe, należy podchodzić ostrożnie do ekstrapolacji ich wyników na ludzi.
W naturze występuje wiele innych związków poliprenylowych, strukturalnie zbliżonych do skwalenu, które pełnią kluczowe funkcje biologiczne. Należą do nich β-karoten (Ryc.1B), koenzym Q10 (Ryc. 1C), oraz witaminy A (Ryc.1D), E (Ryc.1E) i K1 (Ryc. 1F), które są uwzględnione w bieżącym artykule z uwagi na ich pozytywny wpływ na fizjologię skóry. Przykładowo, zwierzęta wykorzystują grupy prenylowe do tworzenia łańcucha bocznego koenzymu Q10. Nazwa koenzym Q10 wskazuje, że cząsteczka ma 10 grup prenylowych w łańcuchu bocznym. Inne dobrze znane substancje, także wymagają grup prenylowych do swojej syntezy, wobec czego są strukturalnie podobne do skwalenu. W poniższej pracy podjęto próbę przedstawienia aktywności skwalenu oraz korzyści związanych ze stosowaniem skwalenu i innych podobnych do niego związków w skórze. W artykule omówiono także niektóre istotne badania kliniczne i in vivo skwalenu oraz jego pochodnych.
Aktywność biologiczna skwalenu
Skwalen wydaje się kluczowy w ograniczaniu uszkodzeń, spowodowanych przez wolne rodniki w skórze. Źródłem jego obecności w osoczu jest po części endogenna synteza cholesterolu i dieta, która odgrywa szczególnie istotną rolę w populacjach spożywających duże ilości oleju z oliwek i wątroby rekina [2]. Endogenna synteza skwalenu rozpoczyna się od produkcji 3-hydroksy-3-metylglutarylo koenzymu A (HMG CoA). Początkowa redukcja HMG CoA (reakcja zależna od niacyny) prowadzi do powstania mewalonianu [4].
Gruczoły łojowe występują najpowszechniej na skórze twarzy i głowy, ale można je znaleźć na całej powierzchni skóry z wyjątkiem spodnich części dłoni i stóp. Jednym z głównych składników sebum (ok. 13%) jest, wspomniany wcześniej, skwalen (Tab. 1) [5].
Wpływ skwalenu na skórę
Skwalen jest mało podatny na peroksydację i wydaje się, że jest związkiem unieszkodliwiającym tlen singletowy w skórze, dzięki czemu chroni ją przed peroksydacją lipidów, wywołaną przez ekspozycje na promieniowanie UV i inne źródła stresu oksydacyjnego [6].
Emolient
Skwalen należy do najskuteczniejszych naturalnych emolientów. Jest szybko i skutecznie absorbowany w głąb skóry, przywracając jej jędrność i elastyczność, bez zostawiania tłustych pozostałości.
Nawilżenie skóry
Generalnie, okluzja prowadzi do zwiększonego nawilżenia skóry dzięki ograniczeniu utraty wody. Rissmann i wsp. [8] wykazali, że krem będący substytutem vernix caseosa (VC) może stanowić innowacyjną barierę w skórze z upośledzoną funkcją naturalnej bariery skórnej. Wynika to z dobrych właściwości VC w zakresie nawilżania stratum corneum (SC).
W celu stworzenia pół-syntetycznej mieszaniny lipidów, której skład odpowiadałby kompozycji lipidów VC, wyizolowano rożne frakcje lipidów z lanoliny, a następnie wymieszano je ze skwalenem, triglicerydami, cholesterolem, ceramidami i kwasami tłuszczowymi. Wyniki wykazały, że szybkość regeneracji bariery skórnej uległa zwiększeniu i była porównywalna z efektami uzyskanymi przy zastosowaniu terapii lipidami VC.
Ponadto, Okuda i wsp. [9] wykazali, że zwiększona transepidermalna utrata wody (TEWL) i wnikanie ryboflawiny w głąb szczurzej bądź ludzkiej skóry (po potraktowaniu 5%-owym SDS), uległy zahamowaniu w wyniku suplementacji skwalenem (p < 0.05).
Antyoksydacja
Wiele prac przypisuje skwalenowi również działanie antyoksydacyjne. Dowody uzyskane w eksperymentach in vitro wskazują, że skwalen jest wysoce efektywnym związkiem zmiatającym wolne rodniki. Unieszkodliwia on skutecznie tlen singletowy i zapobiega peroksydacji lipidów, na powierzchni ludzkiej skóry, będącej następstwem stresu oksydacyjnego [10].
Kohno i wsp. [11] wykazali, że stała równowagi reakcji wiązania tlenu singletowego przez skwalen jest znacznie wyższa niż w przypadku innych lipidów, znajdujących się na powierzchni skóry, i jest porównywalna ze stałą dla 3,5-di-t-butyl-4-hydroksytoluenu. Wykazali również, że skwalen jest mało podatny na peroksydację i zachowuje stabilność podczas ataków przez rodniki peroksylowe. Sugeruje to, że mało prawdopodobnym jest, aby łańcuchowa reakcja peroksydacji lipidów mogła się rozprzestrzenić w obecności odpowiedniego poziomu skwalenu w ludzkiej skórze.
Aioi i wsp. [12] zbadali wpływ skwalenu na powstawanie rodnika ponadtlenkowego (O2-) u szczurów, w celu wyjaśnienia mechanizmu, dzięki któremu skwalen zmniejsza powstawanie rumienia. Wyniki te wskazują, że skwalen najprawdopodobniej odgrywa rolę w łagodzeniu podrażnień skóry, poprzez zahamowanie produkcji O2-.
Działanie przeciwnowotworowe
W ciągu kilku ostatnich lat, wykazano ochronną rolę skwalenu w stosunku do szeregu kancerogenów [13]. W badaniach Desai i wsp. [14] nowotwór skóry u 50 myszy CD-1 został wywołany przez 7,12-dimetylbenzoantracen i octan 12-O-tetradekanoiloforbolu. Zastosowanie 5%-owego skwalenu, pozwoliło na 27%-ową redukcję częstotliwości występowania nowotworów. W podobnym badaniu efekt ochronny obserwowano zarówno w przypadku podania skwalenu przed jak i podczas ekspozycji na kancerogen. Badania potwierdzają, że skwalen może skutecznie hamować, wywołaną chemicznie kancerogenezę u gryzoni [15].
Skwalen jako składnik receptur do stosowania zewnętrznego
Skwalen jest wykorzystywany jako materiał lub dodatek w nośnikach do aplikacji zewnętrznej, takich jak emulsje lipidowe bądź nanostrulturalne nośniki lipidowe (NLCs).
Emulsje lipidowe
Emulsje lipidowe są interesującymi systemami transportu, z uwagi na ich zdolność do włączenia słabo rozpuszczalnych związków do fazy rozproszonej (Ryc. 3). Emulsje stanowią mieszaninę dwóch niemieszających się ze sobą faz. Lipidowe emulsje są obiektem badań, mających na celu opracowanie nośników zapewniających przedłużone uwalnianie leków i ich ukierunkowane dostarczanie do określonych organów. Zastosowanie emulsji lipidowych pozwala także na ograniczenie kontaktu leku z płynami ciała i minimalizację potencjalnych skutków ubocznych [16].
Chung i wsp. [17] przygotowali emulsję O/W w celu zbadania wpływu różnych olejów na wielkość cząsteczek emulsji i ich stabilność. Wykazano, że skwalen tworzy stabilne emulsje przy wprowadzeniu leku w nieciągłą fazę olejową. Emulsje zawierające skwalen są również skuteczniejsze od liposomów przy transfekcji.
Kim i wsp. [18] wykazali, że emulsje zawierające skwalen okazały się najbardziej skuteczne przy transfekcji po podaniu dożylnym u myszy, wykazując jednocześnie najmniejszą cytotoksyczność. Skwalen, będący składnikiem o charakterze olejowym, może skutecznie zwiększać stabilność emulsji kationowych i okazać się użytecznym w transferze genów in vitro i in vivo.
Ponadto, Wang i wsp. [19] wykazali, na przykładzie nalbufiny i jej prekursorów, że emulsje zawierające skwalen w fazie olejowej, mogą być wykorzystane jako systemy dostarczania leków. Wykazano, że system transportu oparty na skwalenie zapewnia kontrolowane uwalnianie, przedłużające działanie przeciwbólowe leku u szczurów. Toksyczność preparatu, określona na podstawie hemolizy erytrocytów, również okazała się niska.
Ryc. 3 Struktura emulsji lipidowych, wykorzystywanych jako skuteczne systemy transportu substancji aktywnych.
Nanostrukturalne nośniki lipidowe (NLCs)
Stałe nanocząsteczki lipidowe (SLNs) należą do nowej generacji nanocząsteczkowych systemów typu O/W, które budzą duże zainteresowanie jako nowe, koloidalne nośniki leków. Do unikalnych cech SLNs należy stały stan skupienia macierzy cząsteczkowej, zdolność do ochrony chemicznie niestabilnych składników i możliwość modulacji i przedłużonego uwalniania leku.
NLCs są nowym typem nanocząsteczek lipidowych, posiadającym stałą matriks, o unikalnych właściwościach strukturalnych i dodatkowych zaletach, takich jak zwiększona pojemność, długoterminowa stabilność chemiczna i fizyczna, kontrolowane/sterowane uwalnianie i potencjalnie super nasycone receptury do stosowania zewnętrznego. NLCs produkuje się poprzez zmieszanie stałych lipidów z przestrzennie niedopasowanymi lipidami, co prowadzi do uzyskania specjalnej struktury. W zależności od metody produkcji i składu mieszaniny lipidów, można uzyskać różne rodzaje NLCs (Ryc. 4). Ideą leżącą u podstawy NLCs jest fakt, że nadanie macierzy lipidowej określonej nanostruktury zwiększa jej pojemność dla składników aktywnych i pozwala uniknąć utraty związku podczas przechowywania [20-24].
Ryc. 4 Trzy różne typy nanostrukturalnych nośników lipidowych (NLCs), w zależności od stopnia uporządkowania macierzy stałych nanocząsteczek lipidowych (SLNs). Trzy typy NLCs można zaklasyfikować jako: (A) typ bezpostaciowy, (B) typ niedoskonały, (C) typ wielokrotny. Rycina źródłowa [24] została zmodyfikowana.
Fang i wsp. [25] wykazali, że NLCs złożone z Precirol® i skwalenu (12% v/v) składają się z cząsteczek o średniej wielkości 200 nm, których lipofilowy charakter zmniejsza się wraz ze zwiększeniem zawartości skwalenu w recepturze. Przykładem zastosowania tych NLCs jest wprowadzenie do nich pochodnej psoralenu (np. 8-metoksypsoralenu), stosowanej w leczeniu łuszczycy. W badaniu mającym na celu określenie zdolności do przenikania przez skórę, zastosowanie psoralenu w postaci NLCs ze skwalenem pozwoliło na zwiększenie przenikania (przez skórę) oraz umożliwiło kontrolowane uwalnianie. Dodatkowe eksperymenty, mające na celu zbadanie przenikania in vitro wykazały, że NLCs stabilizowane przez Tween® 80 zwiększyły napływ 8-metoksypsoralenu 2.8 razy w porównaniu z konwencjonalną emulsją.
Powstawanie toksyn w wyniku utleniania skwalenu
Monoperoksy-skwalen (SQOOH) jest głównym utlenionym tłuszczem, powstającym w wyniku działania promieniowania UV na skwalen. Ze względu na codzienną ekspozycję na światło słoneczne, SQOOH powstaje w naturalny sposób na powierzchni ludzkiej skóry. Ostatnie badania pokazują, że wielokrotna aplikacja SQOOH na skórę może przyczyniać się do powstania szorstkiej skóry i zmarszczek u bezwłosych myszy [26]. Uchino i wsp. [27] zaobserwowali również, że SQOOH prowadzi do uszkodzeń skóry u bezwłosych myszy. Ponadto, w kilku artykułach opisano również jego cytotoksyczność. Nagawa i wsp. [28] wykazali, związek pomiędzy akumulacją SQOOH a immunologicznymi zaburzeniami skóry, takimi jak rak, ostre zapalenie autoimmunologiczne, czy starzenie.
Chiba i wsp. [29] również zbadali wpływ SQOOH na skórę bezwłosych myszy. Wielokrotna aplikacja 10 mM SQOOH przez 15 tygodni wywołała wyraźne pojawienie się zmarszczek. Wyniki te jasno pokazały, że tworzenie zmarszczek i zmiany w zawartości kolagenu w skórze wywołane przez (aplikację) SQOOH różnią się jakościowo od tych wywołanych przez ekspozycję na promieniowanie UVB (p < 0.001). Różnice te mogą dostarczyć użytecznego modelu do badania starzenia się skóry, a w szczególności jego związku z zawartością kolagenu.
Aktywność biologiczna analogów skwalenu
β-Karoten
W naturze występuje wiele związków poliprenylowych, strukturalnie podobnych do skwalenu, które odpowiadają za kluczowe funkcje biologiczne. β-Karoten jest dobrze znanym zmiataczem wolnych rodników, zdolnym do wiązania rodnika 1O2 [30]. Prowitamina A jest karotenoidem, mogącym akumulować się w ludzkiej skórze w wyniku zwiększonego spożycia w pożywieniu.
Stahl i wsp. [31] wykazali, że doustna suplementacja karotenoidów z glonów morskich Dunaliella salina (94% β-karoten i niewielkie ilości α-karotenu, kryptoksantyny, zeaksantyny i luteiny) chroni ludzką skórę przed wywołanym przez UV rumieniem. Natomiast, Bando i wsp [30] odkryli, że spożywany w diecie β-karoten działa jako czynnik foto-ochronny w skórze. Celem powyższego badania była charakterystyka produktów utlenienia β-karotenu, niezbędna do określenia mechanizmu przeciwdziałania uszkodzeniom, wywołanym przez UVA. Wyniki potwierdziły, że spożywany β-karoten ulega akumulacji w skórze i dzięki wiązaniu rodnika 1O2, przeciwdziała wywołanym przez UVA uszkodzeniom skóry.
Wiele badań potwierdza, że spożywany β-karoten chroni ludzką skórę przed powstawaniem, wywołanego przez promieniowanie UV rumienia, ale niewiele wiadomo o ochronnym działaniu β-karotenu w wywołanym przez UVA fotostarzeniu skóry [32]. Antille i wsp. [33] wykazali, że stosowany zewnętrznie β-karoten wnika dobrze w głąb ludzkiego i mysiego naskórka oraz, że indukuje, odpowiednio 10- i 3 krotny wzrost poziomu naskórkowych estrów retinylu u ludzi i myszy. Wyniki te wskazują, że stosowany zewnętrznie β-karoten ulega przekształceniu w estry retinylu w ludzkim i mysim naskórku, gdzie stanowi prekursor naskórkowej witaminy A.
Ponadto, β-karoten okazał się częściowo skuteczny w leczeniu zaburzeń związanych z nadwrażliwością na światło, takich jak protoporfiria erytropoetyczna, w której istotnym mediatorem jest tlen singletowy. Jednak wyniki badań, mających na celu zbadanie czy β-karoten chroni przed wywołanym przez UV rumieniem u zdrowych ludzi, kazały się wysoce zróżnicowane. Występowanie nieczerniakowych nowotworów skóry wykazuje odwrotną korelację z poziomem β-karotenu w osoczu, a wcześniejsze badania wskazują na ochronne działanie że β-karotenu w wywołanej przez UV kancerogenezie [34]. Jednakże rola β-karotenu jako czynnika przeciwnowotworowego została zakwestionowana przez wyniki randomizowanego badania, w którym suplementacja β-karotenem nie przyczyniła się do zmniejszenia częstotliwości występowania nieczerniakowego raka skóry u ludzi. Ponadto, istnieją obawy co do przedłużonego podawania (8 tygodni) wysokich dawek β-karotenu, ponieważ suplementacja ta może być szkodliwa dla ludzkiej skóry w wysokich dawkach (15 mg/dziennie).
Koenzym Q10
Koenzym Q10 jest istotnym lipofilnym antyoksydantem syntezowanym przez ludzki organizm [34]. Zewnętrzne stosowanie koenzymu Q10 może okazać się dobrym narzędziem farmakologicznym w dermatologii i kosmetologii [35]. Wraz z wiekiem poziom koenzymu Q10 w skórze ulega zmniejszeniu.
Udowodniono, że zewnętrzna aplikacja koenzymu Q10 na ludzką skórę może być skuteczna w zmniejszeniu głębokości zmarszczek. Koenzym Q10 (w ilości 0, 1 i 100 mg/kg, podawany doustnie) był stosowany codziennie przez okres 2 tygodni. Suplementacja, w ilości 100 mg/kg koenzymu Q10, istotnie zwiększyła jego poziom w osoczu i naskórku, ale nie w skórze i innych organach. Wskazuje to, że spożycie koenzymu Q10 w diecie, zwiększa jego poziom w naskórku, co prawdopodobnie determinuje efekty takie jak, redukcja zmarszczek i silne działanie antyoksydacyjne w skórze [36].
Koenzym Q10 jest popularnym antyoksydantem, wykorzystywanym w wielu produktach typu skin care jako czynnik chroniący skórę przed wolnymi rodnikami. Wpływ koenzymu Q10 i bezbarwnych karotenoidów na produkcję mediatorów zapalnych w ludzkich fibroblastach skórnych, podlegających ekspozycji na promieniowanie UV, i ich potencjalne działanie synergistyczne zostało zbadane przez Fuller’a i wsp. [36]. Zastosowanie 10 µM koenzymu Q10 w kulturze fibroblastów zahamowało, wywołaną przez UV i IL-1, produkcję prostaglandyny E2, IL-6 i metaloproteinazy (MMP)-1. Uzyskane wyniki sugerują, że kombinacja karotenoidów z koenzymem Q10 w produktach typu skin care może zapewnić wzmożoną ochronę przed zapaleniem i przedwczesnym starzeniem, związanym z ekspozycją na słońce.
Witamina A
Skwalen i niektóre z pokrewnych związków, takich jak np. witamina A, zostały zbadane na modelach zwierzęcych w celu określenia czy zapewniają one efekt profilaktyczny. Varani i wsp. [37] wykazali, że stosowana zewnętrznie witamina A (retinol) stymuluje odkładanie się kolagenu zarówno w chronionej przed słońcem starzejącej się skórze, jak i w fotostarzejącej się skórze. W innej grupie, składającej się z 53 osób (80-letnich), zewnętrznie stosowany 1%-owy roztwór witaminy A przez 7 dni, zwiększył wzrost fibroblastów i syntezę kolagenu przy jednoczesnej redukcji poziomu metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (MMPs). Ponadto, zastosowanie witaminy A zmniejszyło ekspresję MMP w starzejącej się, chronionej przed słońcem skórze.
Estry retinylu, będące zapasową formą witaminy A, znajdują się w naskórku i pochłaniają promieniowanie UV, z maksimum przy 325 nm. Antille i wsp [38] stosowali zewnętrznie palmitynian retinylu na grzbiecie bezwłosych myszy, a następnie badali poziom dimerów tyminy, powstałych w naskórkowym DNA 2h po ekspozycji na promieniowanie UVB (1 J/cm2). Wyniki wykazały, że naskórkowe estry retinylu wykazują istotną biologicznie aktywność filtra i wskazują na nowe funkcje witaminy A zgromadzonej w naskórku (p < 0.05).
Ponadto, Alberts i wsp. [39] doszli do wniosku, że witamina A podawana w dawkach 50,000 i 70,000 IU/dziennie przez okres jednego roku jest bezpieczna i jednocześnie bardziej skuteczna niż dawka 25,000 IU/dziennie, tak więc można ją zarekomendować do dalszych badań nad profilaktyką nowotworów skóry.
Pochodne witaminy A są także stosowane jako lek na trądzik. Ponadto, stanowią czynniki profilaktyczne i lecznicze w wielu typach nowotworów. Wykazują one istotne efekty na wzrost i różnicowanie normalnych, niezłośliwych oraz złośliwych komórek nabłonkowych zarówno in vitro jak i in vivo [40].
Foto-niestabilność i potencjał drażniący retinolu czyni go trudnym do zastosowania w recepturach kosmetycznych [41]. Jenning i wsp [43] dokonali oceny potencjalnego zastosowania stałych nanocząsteczek lipidowych (SLNs) w dermatologii i kosmetykach. Przebadali przenikanie przez świńską skórę SLNs wypełnionych witaminą A (retinol i palmitynian retinylu), wprowadzonych w hydrożel i emulsję O/W w kremie. Wycięta skóra, pełnej grubości, została zamocowana w komorze dyfuzyjnej Franza i pokryta recepturami na 6 i 24h. Stężenie witaminy A w tkance wykazało, ściśle określoną lokalizację leku. Wysokie stężenie retinolu znaleziono w górnych warstwach skóry. Podczas gdy w niższych warstwach stężenie było bardzo małe (p < 005).
Witamina E
Witamina E jest najsilniejszym rozpuszczalnym w tłuszczach antyoksydantem in vivo. Uważa się, że pełni ona istotną rolę w ochronie skóry [44]. Uddin i wsp. [45] przebadali działanie ochronne witaminy E w występowaniu nowotworów, wywołanych przez UV i arsenian. Bezwłose myszy zostały poddane ekspozycji na promieniowanie UV oraz arsenian sodowy (5 mg/L w wodzie pitnej) i były karmione paszą z dodatkiem witaminy E (octanem R,R,R-α tokoferolu – 62.5 IU/kg diety) przez 26 tygodni. Witamina E spowodowała zmniejszenie częstotliwości występowania nowotworów o 2.1 razy w stosunku do grupy kontrolnej (p < 0.001). Wyniki te wskazują, że witamina E może być źródłem silnej ochrony przeciwko, wywołanej przez UV i przyspieszonej przez arsenian, kancerogenezie.
Witamina E stanowi grupę 8 różnych związków, ale jedynie 2 z nich; α-tokoferol i γ-tokoferol, są powszechne w ludzkim organizmie [44]. Lopez-Torres i wsp. [46] zbadali zdolność α-tokoferolu do zapobiegania wywołanym przez UV uszkodzeniom oksydacyjnym skóry. W tym celu zastosowano zewnętrzną aplikację α-tokoferolu na 24h przed pojedynczą, silną ekspozycją na promieniowanie UV (10 x minimalna dawka konieczna do wywołania rumienia) u myszy. Aplikacja α-tokoferolu przyczyniła się do istotnego ograniczenia powstałych po napromieniowaniu przez UV peroksylipidów w naskórku (p < 0.05). Wyniki te wykazały, że zewnętrzne zastosowanie α-tokoferolu chroni tkanki skórne przed uszkodzeniami oksydacyjnymi, wywołanymi przez promieniowanie UV in vivo.
Yoshida i wsp. [47] zbadali czy zastosowanie nowej, rozpuszczalnej w wodzie pochodnej γ-tokoferolu, hydrochlorku dimetyloglicynianu-N,N, γ-tokoferolu (γ-TDMG) może chronić przed uszkodzeniami wywołanymi przez UV u bezwłosych myszy. Zewnętrzne zastosowanie preparatu istotnie zahamowało powstawanie tzw. komórek sunburn cells, peroksydację lipidów oraz powstanie opuchlizny/zapalenia, w wyniku ekspozycji na pojedynczą dawkę promieniowania UV. Powyższe wyniki sugerują, że zewnętrzne zastosowanie γ-TDMG może okazać się skuteczne w profilaktyce i ograniczaniu wywołanego przez UV zapalenia.
Ekanayake-Mudiyanselage i wsp. [48] wykazali niedawno, że zastosowanie produktów do mycia zawierających α-tokoferol w stężeniach < 0.2% może prowadzić do istotnego wzrostu zawartości witaminy E w SC ludzkiej skóry i chronić przed peroksydacją lipidów in vivo. Tak więc, zastosowanie receptur zawierających od 0.1 do 1% α-tokoferolu może okazać się skuteczne w zwiększeniu ochrony antyoksydacyjnej bariery skórnej. Nawiązując do teorii sieci antyoksydacyjnej, połączenie z ko-antyoksydantami, takimi jak witamina C, może przyczynić się do zwiększenia efektu antyoksydacyjnego i stabilizacji witaminy E [49].
Lepsze poznanie unikalnych właściwości fizjologicznych witaminy E w skórze, takich jak przenikanie, interakcje z barierą skórną, biotransformacje estrów witaminy E oraz dostarczanie spożywanej witaminy E do skóry, może pomóc w opracowaniu bardziej skutecznych produktów do pielęgnacji skóry i lepszej ocenie wskazań i dawek niezbędnych do zapobiegania i leczenia ostrych i przewlekłych zaburzeń skóry.
Witamina K
Witamina K jest kolejną substancją skwaleno-podobną, która ma korzystny wpływ na fizjologię skóry. Lou i wsp. [50] przebadali bezpieczeństwo i skuteczność kremu z witaminą K w leczeniu, wywołanej laserem, plamicy. Wyniki ich pracy wykazały, że kombinacja 1% witaminy K z 0.3 % retinolu, w kremie opartym na kopolimerze akrylowym, przyspieszyła ustąpienie objawów choroby.
Aplikacja witaminy K na skórę jest również używana do zahamowania pigmentacji i do przyspieszenia ustąpienia siniaków. Lopes i wsp [51] zbadali czy wnikanie witaminy K in vitro i jej transport przez skórę (2.5% w/w) ulega zwiększeniu w wyniku zastosowania, opartych na lipidach, systemów transportu. Wyniki badań wskazują, że transport przez skórę witaminy K, wprowadzonej do lipofilowego nośnika, jest mało efektywny. Jednak wydajność transportu można zwiększyć (około 3-krotnie) dzięki systemowi opartemu na monooleinach, który może okazać się przydatny w zwiększeniu skuteczności terapii witaminą K.
Podsumowanie i Wnioski
Skwalen wydaje się być kluczowy w ograniczeniu uszkodzeń oksydacyjnych w skórze. Badania epidemiologiczne, eksperymentalne oraz modele zwierzęce sugerują także właściwości antynowotworowe; jednakże przeprowadzono jedynie kilka badań na ludziach, mających na celu weryfikację roli skwalenu w terapii nowotworów. Konieczne są dalsze badania mające na celu weryfikację jego użyteczności w preparatach przeznaczonych dla skóry.
Powyższy przegląd pozwala na sformułowanie kilku wniosków:
- Skwalen zapewnia tkankom skóry szereg korzyści i jest również użyteczny jako materiał stosowany w nośnikach do aplikacji zewnętrznych.
- Substancje podobne do skwalenu, takie jak β-karoten, koenzym Q10 oraz witaminy A, E, K, są również korzystne dla fizjologii skóry.
- Aplikacja przez skórę ma duże znaczenie w dostarczaniu powyższych związków w głąb tkanek.
Obecne sukcesy skwalenu i jego analogów są obiecujące i być może umożliwią dalsze badania kliniczne nad ich zastosowaniem w skórze.
Literatura:
1. Passi, S.; De Pità, O.; Puddu, P.; Littarru, G.P. Lipophilic antioxidants in human sebum and aging. Free Radic. Res. 2002, 36, 471-477.
2. Gershbein, L.L.; Singh, E.J. Hydrocarbons of dogfish and cod liver and herring oil. J. Am Oil Chem. Soc. 1969, 46, 554-557.
3. Auffray, B. Protection against singlet oxygen, the main actor of sebum squalene peroxidation during sun exposure, using Commiphora myrrha essential oil. Int. J. Cosmet. Sci. 2007, 29, 23-
29.
4. Charlton-Menys, V.; Durrington, P.N. Squalene synthase inhibitors: clinical pharmacology and cholesterol-lowering potential. Drugs. 2007, 67, 11-16.
5. Pragst, F.; Auwärter, V.; Kiessling, B.; Dyes, C. Wipe-test and patch-test for alcohol misuse based on the concentration ratio of fatty acid ethyl esters and squalene CFAEE/CSQ in skin surface lipids. Forensic Sci. Int. 2004, 143, 77-86.
6. Kelly, G.S. Squalene and its potential clinical uses. Altern. Med. Rev. 1999, 4, 29-36.
7. Blasco, L.; Duracher, L.; Forestier, J.P. Skin constituents as cosmetic ingredients: part I: a study of bio-mimetic monoglycerides behavior at the squalene-water interface by the "pendant drop" method in a static mode. J. Dispers. Sci. Technol. 2006, 27, 799-810.
8. Rissmann, R.; Oudshoorn, M.H.; Kocks, E.; Hennink, W.E.; Ponec, M.; Bouwstra, J.A. Lanolinderived lipid mixtures mimic closely the lipid composition and organization of vernix caseosa lipids. Biochim. Biophys. Acta 2008, 1778, 2350-2360.
9. Okuda, M.; Yoshiike, T.; Ogawa, H. Detergent-induced epidermal barrier dysfunction and its prevention. J. Dermatol. Sci. 2002, 30, 173-179.
10. Saint-Leger, D.; Bague, A.; Cohen, E.; Chivot, M. A possible role for squalene in the pathogenesis of acne. I. In vitro study of squalene oxidation. Br. J. Dermatol. 1986, 114, 535-542.
11. Kohno, Y.; Egawa, Y.; Itoh, S.; Nagaoka, S.; Takahashi, M.; Mukai, K. Kinetic study of quenching reaction of singlet oxygen and scavenging reaction of free radical by squalene in nbutanol. Biochim. Biophys. Acta 1995, 1256, 52-56.
12. Aioi, A.; Shimizu, T.; Kuriyama, K. Effect of squalene on superoxide anion generation induced by a skin irritant, lauroylsarcosine. Int. J. Pharm. 1995, 113, 159-164.
13. Senthilkumar, S.; Devaki, T.; Manohar, B.M.; Babu, M.S. Effect of squalene on cyclophosphamide-induced toxicity. Clin. Chim. Acta 2006, 364, 335-342.
14. Desai, K.N.; Wei, H.; Lamartiniere, C.A. The preventive and therapeutic potential of the squalene-containing compound, Roidex, on tumor promotion and regression. Cancer Lett. 1996, 19, 93-96.
Molecules 2009, 14 552
15. Smith, T.J. Squalene: potential chemopreventive agent. Expert Opin. Invest. Drugs 2000, 9, 1841 1848.
16. Nicolaos, G.; Crauste-Manciet, S.; Farinotti, R.; Brossard, D. Improvement of cefpodoxime proxetil oral absorption in rats by an oil-in-water submicron emulsion. Int. J. Pharm. 2003, 16, 165-171.
17. Chung, H.; Kim, T.W.; Kwon, M.; Kwon, I.C.; Jeong, S.Y. Oil components modulate physical characteristics and function of the natural oil emulsions as drug or gene delivery system. J. Control. Release 2001, 71, 339-350.
18. Kim, Y.J.; Kim, T.W.; Chung, H.; Kwon, I.C.; Sung, H.C.; Jeong, S.Y. The effects of serum on the stability and the transfection activity of the cationic lipid emulsion with various oils. Int. J. Pharm. 2003, 252, 241-252.
19. Wang, J.J.; Sung, K.C.; Hu, O.Y.; Yeh, C.H.; Fang, J.Y. Submicron lipid emulsion as a drug delivery system for nalbuphine and its prodrugs. J. Control. Release 2006, 115, 140-149.
20. Müller, R.H.; Radtke, M.; Wissing, S.A. Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological preparations. Adv. Drug Deliv. Rev. 2002, 54, S131 S155.
21. Müller, R.H.; Petersen, R.D.; Hommoss, A.; Pardeike, J. Nanostructured lipid carriers (NLC) in cosmetic dermal products. Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 522-530.
22. Lombardi Borgia, S.; Regehly, M.; Sivaramakrishnan, R.; Mehnert, W.; Korting, H.C.; Danker, K.; Röder, B.; Kramer, K.D.; Schäfer-Korting, M. Lipid nanoparticles for skin penetration enhancement-correlation to drug localization within the particle matrix as determined by fluorescence and parelectric spectroscopy. J. Control. Release 2005, 110, 151-163.
23. Schäfer-Korting, M.; Mehnert, W.; Korting, H.C. Lipid nanoparticles for improved topical application of drugs for skin diseases. Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 427-443.
24. Müller, R.H.; Radtke, M.; Wissing, S.A. Nanostructured lipid matrices for improved microencapsulation of drugs. Adv. Drug Deliv. Rev. 2002, 242, 121-128.
25. Fang, J.Y.; Fang, C.L.; Liu, C.H.; Su, Y.H. Lipid nanoparticles as vehicles for topical psoralen delivery: solid lipid nanoparticles (SLN) versus nanostructured lipid carriers (NLC). Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 70, 633-640.
26. Chiba, K.; Yoshizawa, K.; Makino, I.; Kawakami, K.; Onoue, M. Changes in the levels of glutathione after cellular and cutaneous damage induced by squalene monohydroperoxide. J. Biochem. Mol. Toxicol. 2001, 15, 150-158.
27. Uchino, T.; Kawahara, N.; Sekita, S.; Satake, M.; Saito, Y.; Tokunaga, H.; Ando, M. Potent protecting effects of catuaba (Anemopaegma mirandum) extracts against hydroperoxide-induced cytotoxicity. Toxicol. In Vitro 2004, 18, 255-263.
28. Nakagawa, K.; Ibusuki, D.; Suzuki, Y.; Yamashita, S.; Higuchi, O.; Oikawa, S.; Miyazawa, T. Ion-trap tandem mass spectrometric analysis of squalene monohydroperoxide isomers in sunlight-exposed human skin. J. Lipid Res. 2007, 48, 2779-2787.
29. Chiba, K.; Kawakami, K.; Sone, T.; Onoue, M. Characteristics of skin wrinkling and dermal changes induced by repeated application of squalene monohydroperoxide to hairless mouse skin. Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2003, 16, 242-251. Molecules 2009, 14 553
30. Bando, N.; Hayashi, H.; Wakamatsu, S.; Inakuma, T.; Miyoshi, M.; Nagao, A.; Yamauchi, R.; Terao, J. Participation of singlet oxygen in ultraviolet-a-induced lipid peroxidation in mouse skin and its inhibition by dietary beta-carotene: an ex vivo study. Free Radic. Biol. Med. 2004, 37, 1854-1863.
31. Stahl, W.; Heinrich, U.; Jungmann, H.; Sies, H.; Tronnier, H. Carotenoids and carotenoids plus vitamin E protect against ultraviolet light-induced erythema in humans. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71, 795-798.
32. Minami, Y.; Kawabata, K.; Kubo, Y.; Arase, S.; Hirasaka, K.; Nikawa, T.; Bando, N.; Kawai, Y.; Terao, J. Peroxidized cholesterol-induced matrix metalloproteinase-9 activation and its suppression by dietary beta-carotene in photoaging of hairless mouse skin. J. Nutr. Biochem. 2008, in press. 33. Antille, C.; Tran, C.; Sorg, O.; Saurat, J.H. Topical beta-carotene is converted to retinyl esters in human skin ex vivo and mouse skin in vivo. Exp. Dermatol. 2004, 13, 558-561.
34. McArdle, F.; Rhodes, L.E.; Parslew, R.A.; Close, G.L.; Jack, C.I.; Friedmann, P.S.; Jackson, M.J. Effects of oral vitamin E and beta-carotene supplementation on ultraviolet radiationinduced oxidative stress in human skin. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80, 1270-1275.
35. Ashida, Y.; Yamanishi, H.; Terada, T.; Oota, N.; Sekine, K.; Watabe, K. CoQ10 supplementation elevates the epidermal CoQ10 level in adult hairless mice. Biofactors 2005, 25, 175-178.
36. Fuller, B.; Smith, D.; Howerton, A.; Kern, D. Anti-inflammatory effects of CoQ10 and colorless carotenoids. J. Cosmet. Dermatol. 2005, 5, 30-38.
37. Varani, J.; Warner, R.L.; Gharaee-Kermani, M.; Phan, S.H.; Kang, S.; Chung, J.H.; Wang, Z.Q.; Datta, S.C.; Fisher, G.J.; Voorhees, J.J. Vitamin A antagonizes decreased cell growth and elevated collagen degrading matrix metalloproteinases and stimulates collagen accumulation in naturally aged human skin. J. Invest. Dermatol. 2000, 114, 480-486.
38. Antille, C.; Tran, C.; Sorg, O.; Carraux, P.; Didierjean, L.; Saurat, J.H. Vitamin A exerts a photoprotective action in skin by absorbing ultraviolet B radiation. J. Invest. Dermatol. 2003, 121, 1163-1167.
39. Alberts, D.; Ranger-Moore, J.; Einspahr, J.; Saboda, K.; Bozzo, P.; Liu, Y.; Xu, X.C.; Lotan, R.; Warneke, J.; Salasche, S.; Stratton, S.; Levine, N.; Goldman, R.; Islas, M.; Duckett, L.; Thompson, D.; Bartels, P.; Foote, J. Safety and efficacy of dose-intensive oral vitamin A in subjects with sun-damaged skin. Clin. Cancer Res. 2004, 10, 1875-1880.
40. Lee, M.S.; Lee, K.H.; Sin, H.S.; Um, S.J.; Kim, J.W.; Koh, B.K. A newly synthesized photostable retinol derivative (retinyl N-formyl aspartamate) for photodamaged skin: profilometric evaluation of 24-week study. J. Am. Acad. Dermatol. 2006, 55, 220-224.
41. Carlotti, M.E.; Rossatto, V.; Gallarate, M. Vitamin A and vitamin A palmitate stability over time and under UVA and UVB radiation. Int. J. Pharm. 2002, 240, 85-94.
42. Guo, X.; Ruiz, A.; Rando, R.R.; Bok, D.; Gudas, L.J. Esterification of all-trans-retinol in normal human epithelial cell strains and carcinoma lines from oral cavity, skin and breast: reduced expression of lecithin: retinol acyltransferase in carcinoma lines. Carcinogenesis 2000, 21, 1925- 1933. Molecules 2009, 14 554
43. Jenning, V.; Gysler, A.; Schäfer-Korting, M.; Gohla, S.H. Vitamin A loaded solid lipid nanoparticles for topical use: occlusive properties and drug targeting to the upper skin. Eur. J. Pharm Biopharm. 2000, 49, 211-218.
44. Mitchel, R.E.; McCann, R.A. Skin tumor promotion by vitamin E in mice: amplification by ionizing radiation and vitamin C. Cancer Detect. Prev. 2003, 27, 102-108.
45. Uddin, A.N.; Burns, F.J.; Rossman, T.G. Vitamin E and organoselenium prevent the cocarcinogenic activity of arsenite with solar UVR in mouse skin. Carcinogenesis. 2005, 26, 2179-2186.
46. Lopez-Torres, M.; Thiele, J.J.; Shindo, Y.; Han, D.; Packer, L. Topical application of alphatocopherol modulates the antioxidant network and diminishes ultraviolet-induced oxidative damage in murine skin. Br. J. Dermatol. 1998, 138, 207-215.
47. Yoshida, E.; Watanabe, T.; Takata, J.; Yamazaki, A.; Karube, Y.; Kobayashi, S. Topical application of a novel, hydrophilic gamma-tocopherol derivative reduces photo-inflammation in mice skin. J. Invest. Dermatol. 2006, 126, 1633-1640.
48. Ekanayake-Mudiyanselage, S.; Tavakkol, A.; Polefka, T.G.; Nabi, Z.; Elsner, P.; Thiele, J.J. Vitamin E delivery to human skin by a rinse-off product: penetration of alpha-tocopherol versus wash-out effects of skin surface lipids. Skin. Pharmacol. Physiol. 2005, 18, 20-26.
49. Thiele, J.J.; Ekanayake-Mudiyanselage, S. Vitamin E in human skin: organ-specific physiology and considerations for its use in dermatology. Mol. Aspects Med. 2007, 28, 646-667.
50. Lou, W.W.; Quintana, A.T.; Geronemus, R.G.; Grossman, M.C. Effects of topical vitamin K and retinol on laser-induced purpura on nonlesional skin. Dermatol. Surg. 1999, 25, 942-944.
51. Lopes, L.B.; Speretta, F.F.; Bentley, M.V. Enhancement of skin penetration of vitamin K using monoolein-based liquid crystalline systems. Eur. J. Pharm. Sci. 2007, 32, 209-215.
O autorze:
Autorzy: Zih-Rou Huang, Yin-Ku Lin, Jia-You Fang
Tytuł artykułu: Biological and Pharmacological Activities of Squalene and Related Compounds: Potential Uses in Cosmetic Dermatology
Źródło: Molecules 2009, 14, 540-554
